Die Premiere der Limousine fand am 10. Januar 2009 auf der Detroit Motor Show statt, die Auslieferung und die Showroompremiere in den Autohäusern begann am 28. März 2009. Geworben wird für die Limousine mit dem Slogan „Willkommen zu Hause. Die E-Klasse.“ Das T-Modell hatte seine Weltpremiere auf der IAA 2009. Ausgeliefert wurden die ersten Modelle am 21. November 2009.^[1] Geworben wird für das T-Modell mit dem Slogan „Eleganz schafft sich Raum. E-Klasse T-Modell.“

Im Vergleich zum Vorgänger wirkt der Wagen kantiger und wuchtiger, ein Design, das schon bei der C-Klasse der Baureihe 204 im Jahr 2007 in Ansätzen zu erkennen war. Das durch die Baureihe 210 1995 eingeführte „Vier-Augen-Gesicht“ wurde durch eckige Scheinwerfer modifiziert. Die Front ist nun gepfeilt, der Kühlergrill etwas größer als beim Vorgänger. Die hinteren Radausschnitte sind mit nach hinten auslaufenden Sicken betont.

Den Langstreckenkomfort steigerte Mercedes-Benz vor allem durch eine Karosserietechnik mit höherer Steifigkeit, verbesserten Sitzen und neu entwickeltem Fahrwerk, dessen Stoßdämpfer sich automatisch der jeweiligen Fahrsituation anpassen. Die Motoren, welche alle die EU-5-Abgasvorschriften (ab Modelljahr 2015 Umstellung auf Motoren entsprechend den EU-6-Abgasvorschriften) erfüllen, arbeiten als Direkteinspritzer und verbrauchen nach Werksangaben bis zu 23 % weniger Kraftstoff als bisher. Der c_w-Wert liegt bei 0,25; dies ist eine Verringerung gegenüber dem Vorgängermodell um vier Prozent. Damit ist der W 212 der Pkw seiner Klasse mit dem geringsten Luftwiderstandsbeiwert,^[2][3] was unter anderem auch durch eine automatisch geregelte Lüfterjalousie erreicht wird, die den Luftstrom in den Motorraum steuert.

Das Automatikgetriebe der Sechs- und Achtzylindermotoren wird nun mit einem Wählhebel an der Lenksäule bedient, das der Vierzylindermotoren wurde bis September 2011 über den Schaltknauf in der Mitte bedient. Seit Anfang Oktober 2011 haben auch die Vierzylinder-Modelle, die mit der Siebengang-Automatik ausgestattet sind, den Wählhebel an der Lenksäule. Der E 350 BlueTEC ist seit September 2013 das weltweit erste mit einer Neungangautomatik ausgestattete Auto.^[4]

Eine Besonderheit des T-Modells (Kombi) für seine Fahrzeugklasse ist, dass zwei zusätzliche, versenkbare (Kinder-)Sitze (zugelassen bis 1,40 m Körpergröße) für den Kofferraum bestellt werden können. Werden sie aufgerichtet, sitzen dann die zwei zusätzlichen Fahrgäste entgegen der Fahrtrichtung.